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一線治療再添強(qiáng)將！NTRK寫(xiě)入2019非小細(xì)胞肺癌指南,！

　　盤(pán)點(diǎn)2018年最重磅的癌癥藥物,，非拉羅替尼（larotrectinib,，大名鼎鼎的LOXO-101）莫屬,，三項(xiàng)驚艷的臨床數(shù)據(jù)讓拉羅替尼成為首款FDA批準(zhǔn)的不區(qū)分癌癥種類的廣譜靶向藥,，同時(shí)和這款藥物火遍癌友圈的，還有它的靶點(diǎn)基因--NTRK,！

　　值得非小細(xì)胞肺癌患者振奮的是,，在2019年1月18日，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）剛剛發(fā)布的非小細(xì)胞肺癌指南最新一版,，2019年第3版中,，肺癌靶向用藥相關(guān)基因由之前推薦的 8個(gè)，增加為9個(gè),！而多的這個(gè)基因就是大家翹首以盼的“廣譜靶向藥拉羅替尼”的靶點(diǎn)基因--NTRK基因,！

　　2019肺癌基因檢測(cè)靶點(diǎn)最新指南！
　　在 NSCLC NCCN 2019.V3 版本發(fā)布之前,，根據(jù)《非小細(xì)胞肺癌 NCCN 指南 2019.V2版》（以前版本）及CSCO《原發(fā)性肺癌診療指南2018版》,，肺癌靶向用藥相關(guān)的基因，主要有8個(gè)基因,，分別是EGFR,、KRAS、HER2,、ALK,、ROS1、MET,、BRAF 和 RET這 8 個(gè)基因,。

　　2019年1月18日，NCCN發(fā)布的非小細(xì)胞肺癌指南2019年第3版之后,，肺癌靶向用藥相關(guān)基因從8個(gè)變成了9個(gè),，新增了NTRK基因融合。同時(shí),，拉羅替尼（Larotrectinib）被推薦作為 NTRK 基因融合陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的一線治療選擇,！

肺癌突變靶點(diǎn)及相關(guān)靶向藥物

　　NTRK基因融合介紹

　　NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶。原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族包括 TRKA,、TRKB 和 TRKC 三種蛋白,，它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼,，這些蛋白通常在神經(jīng)組織中表達(dá) ,。

　　上面是NTRK基因家族，包含NTRK1,、NTRK2和NTRK3,，這個(gè)基因如果和其他的基因發(fā)生了融合突變，那么就導(dǎo)致了異常的活性,，驅(qū)動(dòng)了腫瘤的發(fā)生,。

　　NTRK1基因編碼TRKA，與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NGF結(jié)合）

　　NTRK2基因編碼TRKB,，與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子4（NT-4）結(jié)合

　　NTRK3基因編碼TRKC,，與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3（NT-3）結(jié)合

　　3個(gè)TRKs蛋白很少在神經(jīng)組織外表達(dá)，但是3個(gè)基因融合導(dǎo)致的3個(gè)TRK受體結(jié)構(gòu)激活被認(rèn)為是實(shí)體腫瘤（包括肺癌,、唾液腺癌,、甲狀腺癌和肉瘤）的致癌因素（致癌基因）。據(jù)估計(jì),，有0.2%的 NSCLC 患者存在 NTRK 融合,，通常不與其它致癌驅(qū)動(dòng)因子（如 EGFR、ALK或ROS1）同時(shí)存在,。值得一提的是,，larotrectinib是治療TRK基因突變癌癥患者的第一選擇,。

NTRK基因的靶向治療

　　拉羅替尼（Larotrectinib）是第一款FDA批準(zhǔn)的不分年齡和癌種類型針對(duì)NTRK融合的廣譜TRK抑制劑，主要抑制酪氨酸激酶的活性,！TRK家族蛋白是酪氨酸激酶,，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌癥生長(zhǎng),。而本次NCCN指南更新,，將拉羅替尼納入NTRK融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌一線治療，也是基于其重磅的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),。

　　4例接受拉羅替尼治療的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出現(xiàn)持續(xù)反應(yīng)（從8.21到> 20.27個(gè)月）

　　Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好,，報(bào)告的主要是1級(jí)不良事件的發(fā)生，除了患者中發(fā)現(xiàn)的1級(jí)2級(jí)不良事件（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少）,。

　　Entrectinib（RXDX-101）是生物制藥公司Ignyta第一個(gè)通過(guò)臨床第一階段轉(zhuǎn)入全球關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)的療法,。

　　▲Entrectinib的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：Medicinal Products）Pan-TRK抑制劑entrectinib（RXDX101）在多種局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤類型中同時(shí)進(jìn)行測(cè)試，作為攜帶涉及NTRK1/2/3,、ROS1或ALK基因的融合患者的治療,。
　　在4例NTRK 陽(yáng)性顱外實(shí)體瘤患者中有4例全部響應(yīng);ROS1 陽(yáng)性NSCLC患者的緩解率為75％（24/32）; 包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的完全和持久響應(yīng)。

　　肺癌患者如何進(jìn)行NTRK基因檢測(cè),？

　　看到上述振奮人心的介紹,，是不是又讓山重水復(fù)疑無(wú)路的肺癌患者多了一份希望，但是想使用這款“治愈系”神藥有個(gè)硬性條件,，必須含有NTRK基因融合,，并且只能是融合，NTRK突變或擴(kuò)增都不適合,。那么肺癌患者該如何檢測(cè)NTRK融合呢,？一般的基因檢測(cè)可以嗎？我們先來(lái)了解以下幾點(diǎn)：
　　一,、TRK融合有哪些融合類型,？各占比多少？
　　TRK融合包括TRKA （NTRK1）（約占45%）,、TRKB （NTRK2）（約占2%）和TRKC（NTRK3）（約占53%）,。
　　二、肺癌中常見(jiàn)的NTRK融合是哪個(gè),？
　　肺癌常見(jiàn)的是 TPR-NTRK1融合,。耐藥突變可能是：NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突變。
　　三,、肺癌患者中NTRK融合人群有多少,？
　　NSCLC 的患者中有 0.2% 存在 NTRK 融合，通常不與其它致癌驅(qū)動(dòng)因子（如 EGFR、ALK或ROS1）同時(shí)存在,。
　　四,、該使用什么方法進(jìn)行NTRK基因融合檢測(cè)呢？
　　目前,，有多種方法可用于檢測(cè)NTRK基因融合,，包括FISH、IHC,、NGS和PCR檢測(cè),。
　　NCCN指南更新參考的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》對(duì) NTRK 基因融合陽(yáng)性患者（55例）的研究中（PMID：29466156）,，對(duì)NTRK基因融合的檢測(cè),，使用的方法就是NGS（50例）和FISH（5例）。
　　所檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室都是經(jīng)過(guò) CLIA 認(rèn)證的,。比如,，其中有Foundation Medicine (Cambridge, MA, USA)、Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY, USA) 和 University of Washington(Seattle, WA,USA),。
　　NTRK的融合雖與拉羅替尼療效有關(guān),，但是不容忽視的一點(diǎn)就是，拉羅替尼的耐藥機(jī)制已有研究,，涉及到多個(gè)氨基酸位點(diǎn)的突變,，這些突變的位點(diǎn)就只能用NGS方法來(lái)檢測(cè)了。
　　所以我們?cè)跈z測(cè)NTRK融合的時(shí)候,，還需要檢測(cè)其耐藥的位點(diǎn),，比如：TRKA出現(xiàn)G595R突變，TRKB出現(xiàn) G639R 突變或者TRKC出現(xiàn)G623R突變等,。針對(duì)其耐藥位點(diǎn)的第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)出爐,，專門來(lái)對(duì)抗耐藥的新突變。因此,，二代測(cè)序最具優(yōu)勢(shì),。
　　結(jié)語(yǔ)
　　對(duì)于肺癌患者，前期基因檢測(cè)是絕對(duì)必要的,。有助于選擇化療方案（這將是大多數(shù)患者的選擇）及靶向治療方案,。還需要進(jìn)行免疫組織化學(xué)研究來(lái)了解PD-L1水平等，當(dāng)然,，還要找到基因靶點(diǎn),，需要對(duì)靶標(biāo)和TMB進(jìn)行全面的分析。NCCN指南已經(jīng)明確建議肺癌患者接受全基因組測(cè)序,，全面檢測(cè)突變靶點(diǎn),，而不是個(gè)別常見(jiàn)的靶點(diǎn)如：EGFR/ALK等。
　　現(xiàn)在，我們有很多的治療選擇,。腫瘤學(xué)家可以更精準(zhǔn)地選擇具有更好結(jié)果和更好耐受性的療法,，對(duì)患者來(lái)說(shuō)更是一件好事。越來(lái)越多肺癌患者將在科學(xué)指導(dǎo)和精準(zhǔn)醫(yī)療指導(dǎo)下,，合理地輪換藥物,。延長(zhǎng)生存期,，長(zhǎng)期帶瘤生存,，將肺癌變成慢性病的夢(mèng)想已經(jīng)照進(jìn)現(xiàn)實(shí),。
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