GEN預測：2015年全基因組測序（WGS）6大應用
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Illumina宣布HiSeq X Ten測序系統(tǒng)將會于1月份重磅回歸,，該技術的早期運用還需要等待一段時間,，然而GEN預測了Illumina X Ten在2015年可能會實現(xiàn)的6大應用。Illumina X Ten的測序功能非常強大,，一臺機器一年能完成18000個人類基因組測序,，盡管大規(guī)模基因組測序還會面臨一系列挑戰(zhàn),，但是現(xiàn)在可以將這些顧慮暫時擱置,，思考一下科學家們可以利用該技術完成哪些有趣的工作呢？下面就是GEN預測的6大應用,。
新生兒重癥監(jiān)護病房和兒童醫(yī)院每年都會收治大量患有嚴重疾病的患兒,，而其中很多致命的疾病都存在其遺傳基礎。其中有一些是已知的遺傳疾病,，能夠通過臨床基因檢測確診,。然而還有大量的疾病無法通過基因檢測查出來，卻嚴重地影響兒童健康,。目前有很多試點計劃,，像是NIH的“未確診疾病計劃”就是通過外顯子測序來實現(xiàn)檢測,，外顯子測序平均能揭示25—30%的病理性突變。
然而,，全基因組測序能夠發(fā)現(xiàn)難以捕捉的外顯子區(qū)域,，還能夠發(fā)現(xiàn)結構性變異。隨著X Ten system的應用,，全基因組測序只是下面要做工作的第一步,。它的運轉速度更快，不需要雜化反應,，檢測范圍能從單一核苷酸變異到大片段丟失,。如果可行的話，患者及其父母,，甚至是兄弟姐妹都可以進行全基因組測序,。
基因研究的一個巨大前景就是實現(xiàn)個體化醫(yī)療：把治療疾病具體到每個個體的基因組成上來。實現(xiàn)個體化醫(yī)療需要研究疾病預后和藥物反應的個體基因差異,，目前許多藥物基因組計劃正在進行,，而很多都是運用SNP分析和靶向測序技術。全基因組測序能夠更好地促進這些工作,，因為全基因組測序能夠捕獲范圍更廣的變異,。全基因組測序還能夠運用到臨床試驗的前沿，它可以將病人按反應分成很多群體進行研究,。
國際人類基因組單體型圖計劃（HapMap Project）的一項重要開支就是從成纖維細胞系中鑒定出基因變異,，該項工作由Coriell領頭。獲得所有SNP基因型后,，研究人員可以分析基因表達,，最初是通過芯片分析，后來通過RNA-seq技術,，最終將這些結果與變異聯(lián)系起來,。這些分析結果產(chǎn)生了成千上萬的表達數(shù)量性狀基因座（eQTLs），分析這些數(shù)據(jù)可以了解基因變異影響轉錄的方式,。
可以想象用最先進的RNA-Seq和 WGS（全基因組測序）技術對同一樣本進行分析后會得到怎樣強大的數(shù)據(jù)（RNA-seq是在另外一些平臺上做的,，比如Hiseq2000,，因為X Ten只能進行全基因組測序）,。ENCODE Project Consortium和其他幾個團隊揭示了轉錄廣泛發(fā)生的方式，毫無疑問,，僅僅利用過去的SNP芯片分析是無法得出這些結論的,。
癌癥基因組圖譜（TCGA）和國際癌癥基因組計劃（ICGC）等工作鑒定出大量癌癥類型的體細胞突變。大多數(shù)工作是通過外顯子測序和全基因組測序完成的,，而鑒于成本考慮,，主要是外顯子測序,。盡管如此，這些工作極為有效地揭示出反復出現(xiàn)的變異和通路,。
然而,，這些工作主要是基于那些常見的腫瘤類型。不過隨著全基因組測序的普及,，那些罕見的腫瘤類型也可以通過同樣的手段進行研究,。通過把TCGA、ICGC和其他數(shù)據(jù)庫的樣本作為比對參照,，我們可以獲得許多罕見腫瘤的體細胞變異數(shù)據(jù),。這不僅可以幫助那些患罕見瘤的病人，而且可以幫助深入理解生物學中的特異性,。
全基因組測序是研究這些罕見腫瘤的極為有效的工具,，基于我們對這些腫瘤了解甚少，通過全基因組測序可以捕獲到所有的變異,，在一次測序中小到可以獲知單核苷酸位點的變異,，大到染色體重排。將全基因測序大規(guī)模應用在腫瘤研究中,，也是理所當然了,。
這一點和第一條應用（新生兒與兒科疾病預測）看起來可能很相似，但其實是另一種研究,，需要挖掘受家族性遺傳疾病影響的多譜系病因,。家族性研究和病例對照研究比起來可能有點過時，但是目前這種研究方法重又回到研究者視線,，其中非常重要的一點原因就是在具有不同等位基因的一個家族內(nèi)部研究變異,，而不是在毫不相關的個體之間進行研究。
然而,，全基因組測序和病例研究相比成本過高,，在一個家譜中，研究者可以運用連鎖分析,，但是仍然需要通過測序來確定造成疾病的特定變異,。這時候全基因組測序的優(yōu)勢就會體現(xiàn)出來，它使得研究者可以了解連鎖區(qū)域的非編碼和結構變異,，而不是單純的探究基因變異,。這一點非常重要，隨便問一個基因研究人員,，他會告訴你在研究區(qū)域內(nèi)的大量相關峰值都和已知的基因無關,。這樣的例子可謂是數(shù)不勝數(shù)。
那些表型廣泛的群組樣本通常非常需要基因型研究，過去通常是利用SNP分析和外顯子測序的方法進行研究,，隨著群體參與研究樣本和表型數(shù)量的增長,，研究群組會擴大。這時候對復雜多樣的表型進行大規(guī)模的,、縱向的研究對確認潛在基因非常重要,。
HiSeq X Ten問世后，全基因組測序對于一個樣本數(shù)量為10000的群組來說仍然成本過高,，然而對于一個樣本量為200,、500或1000的預實驗來說還是簡易可行的，并且能夠發(fā)現(xiàn)在大規(guī)模群組中可以復制的結果,。研究人員可以挑選出具有最廣泛表型（生物標記物,、臨床數(shù)據(jù)、RNA-seq,、健康記錄）的小樣本,，然后結合全基因組測序研究它們之間的關聯(lián)。
除了以上提出的研究領域之外,，X Ten system還可以在很多領域大有可為,，需要研究者繼續(xù)挖掘。
