GEN：下一代測(cè)序——精準(zhǔn)醫(yī)療的“先行者”
古代打仗時(shí),，軍事家常言“兵馬未動(dòng),、糧草先行”,；在以4P醫(yī)學(xué)為主導(dǎo)的年代，“認(rèn)知醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”上也有一句名言——“疾病未現(xiàn),，診斷先行”。近日,，GEN網(wǎng)站深度解析了奧巴馬的精準(zhǔn)醫(yī)療項(xiàng)目中應(yīng)用到的下一代測(cè)序（NGS）技術(shù),，后者在精準(zhǔn)醫(yī)療中的地位不可或缺，可謂是精準(zhǔn)醫(yī)療的“先行者”,。
醫(yī)療改革一直是美國(guó)政府的面臨的巨大痛點(diǎn),，近些年美國(guó)國(guó)會(huì)的激進(jìn)醫(yī)改措施幾乎讓民眾失去了信心和度量標(biāo)準(zhǔn)。
根據(jù)WHO2000年發(fā)布的統(tǒng)計(jì)報(bào)告,，美國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)的健康產(chǎn)出,、響應(yīng)能力及公平性在統(tǒng)計(jì)的191個(gè)國(guó)家和地區(qū)中排名37； 2014年,，彭博社發(fā)布報(bào)告稱,，美國(guó)在統(tǒng)計(jì)的51個(gè)醫(yī)療效率期望滿意度的國(guó)家中，排名31,。
多種力量聚合,，催生醫(yī)療改革史“完美風(fēng)暴”
由于2014年是基因測(cè)序的元年，2015年迎來了基因測(cè)序的大年,，奧巴馬政府提出的“精準(zhǔn)醫(yī)療”與不同的力量聚合,，將會(huì)迎來醫(yī)療改革史上的“完美風(fēng)暴”。
新的力量聚焦于以下5個(gè)方面：
1.醫(yī)護(hù)服務(wù)質(zhì)量的提高和患者健康體驗(yàn)的提升,；
2.對(duì)疾病治療向健康管理轉(zhuǎn)變,；
3.醫(yī)保補(bǔ)償體系的轉(zhuǎn)變；
4.醫(yī)療保險(xiǎn)的覆蓋度,；
5.先進(jìn)診斷技術(shù)的可及性及過度治療的防范措施,。
GEN網(wǎng)站如此評(píng)論道，盡管美國(guó)的醫(yī)改體系嘗試過無數(shù)的模型,，但是距今為止,，最高雅的概念則是4P醫(yī)學(xué)，即預(yù)測(cè)性,、預(yù)防性,、個(gè)體化和可分享性，該詞匯由Leroy Hood博士創(chuàng)造，他是當(dāng)代遺傳學(xué)的提出者和倡導(dǎo)者,，積極地推崇系統(tǒng)生物學(xué)在醫(yī)療中的應(yīng)用,。
對(duì)4P醫(yī)學(xué)發(fā)展的政策支持
在4P醫(yī)學(xué)中，對(duì)一些高發(fā)型疾病的可預(yù)測(cè)性和個(gè)性化離不開現(xiàn)代分析診斷技術(shù),，為提高診斷的準(zhǔn)確性和先進(jìn)技術(shù)設(shè)備在大規(guī)模群體中的應(yīng)用,，奧巴馬政府在“精準(zhǔn)醫(yī)療”項(xiàng)目中已經(jīng)下達(dá)了以下措施：
1.NIH至少招募100萬的志愿者進(jìn)行前沿性的醫(yī)學(xué)和疾病的研究診斷（提供1.3億美元資助）；
2. .NIH進(jìn)一步研究惡性腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因和針對(duì)特定分子靶標(biāo)的治愈機(jī)制（提供7000萬美元資助）,；
3. CFDA組織建立高度有效的大型數(shù)據(jù)庫,，提升個(gè)體化醫(yī)療/精準(zhǔn)醫(yī)療和公共衛(wèi)生質(zhì)量（提供1000萬美元資助）
4. 美國(guó)協(xié)調(diào)委員會(huì)衛(wèi)生信息技術(shù)部（NCHIT）建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和方法，以保障數(shù)據(jù)的安全傳輸（提供500萬美元資助）,。
NGS技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的角色
基因檢測(cè)技術(shù)（尤其是NGS技術(shù)）在臨床診斷中應(yīng)用,，對(duì)腫瘤患者的疾病診斷和治療作用巨大。根據(jù)基因診斷的結(jié)果,，可以設(shè)計(jì)出伴隨診斷藥物治療方案,，來判斷某類藥物是否對(duì)患者有作用。
自從NGS技術(shù)可以同時(shí)分析成千上萬區(qū)域的的數(shù)百個(gè)基因,，因此其在判斷腫瘤基因突變中（尤其是在驅(qū)動(dòng)基因引起的突變中）成為了一個(gè)理想的工具,。例如，NGS技術(shù)被用于患者的基因篩查在一種新型的叫做“basket trial”的臨床試驗(yàn)中,，作為一種新型的基于新靶標(biāo)的癌癥篩查辦法,，是傳統(tǒng)病理學(xué)診斷難以媲美的。
NGS技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的顯著挑戰(zhàn)
盡管NGS技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用屬于“認(rèn)知醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”的重要部分,，但是它仍然面臨諸多挑戰(zhàn)：有來源于倫理學(xué)上的,，還有的來自數(shù)據(jù)庫等基礎(chǔ)設(shè)施方面的。
未通過相關(guān)的正式法案
精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)之一就是為NGS診斷建立現(xiàn)代化的管理平臺(tái),。FDA批準(zhǔn)的診斷包括HER2,，KRAS、 EGFR,、 ALK和BRAF等基因突變,，對(duì)乳腺癌基因表達(dá)的預(yù)測(cè)等，診斷試劑盒皆是通過了CLIA認(rèn)證,，但至今尚未有NGS腫瘤診斷產(chǎn)品獲得可FDA 510法案的上市前批準(zhǔn)（PMA）,。
認(rèn)知深度有待進(jìn)一步研究
毫無疑問，傳統(tǒng)的診斷方式將會(huì)被擁有更大的gene panels的NGS技術(shù)所取代,，對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的驅(qū)動(dòng)突變的診斷,，使得對(duì)癌癥的分子診斷有了多重假設(shè)性，這對(duì)個(gè)體的治療作用顯著,。某類癌癥是由單個(gè)基因驅(qū)動(dòng)的突變,，還是多種癌癥類型是多個(gè)基因以同樣的突變方式表達(dá)等機(jī)制尚不清楚（早期結(jié)直腸癌是由于體細(xì)胞突變引起的，同時(shí)又存在由于驅(qū)動(dòng)基因引起的體細(xì)胞突變的機(jī)制，從生物學(xué)的角度,，這種機(jī)制的作用不是遞進(jìn)的）,，關(guān)于NGS技術(shù)在腫瘤診斷中的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究， “認(rèn)知醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”的系統(tǒng)方法是掌握這些腫瘤分型的多重突變或者誘因的重要手段,。
操作規(guī)程上存在的不足
在操作上,，目前存在的最大挑戰(zhàn)是良好操作規(guī)范（GMP）的事實(shí)，這些樣本包括小型分析,，非侵入性樣品,、樣本的預(yù)處理、組織樣本的分析和堅(jiān)定,、儀器和軟件的驗(yàn)收與選擇,、公共數(shù)據(jù)庫的使用、不同醫(yī)療層級(jí)的測(cè)序數(shù)據(jù)觀察,、數(shù)據(jù)儲(chǔ)存等等。
倫理學(xué)上的爭(zhēng)議
除上述挑戰(zhàn)之外,，倫理學(xué)問題也是一個(gè)重要的挑戰(zhàn)：一方面,，當(dāng)NGS檢測(cè)報(bào)告的結(jié)果與患者及家人臨床表現(xiàn)不一致時(shí)，隨后帶來的風(fēng)險(xiǎn)問題居多,；另一方面,，警察局、法院等司法機(jī)構(gòu)能否擁有公民基因組信息時(shí)也存在巨大爭(zhēng)議（盡管法院可以通過DNA比對(duì)排除犯罪嫌疑人,，但是在法律上這或許早成了對(duì)公民基因信息權(quán)的侵犯）,。
NGS技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的近期目標(biāo)
長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，NGS最終絕對(duì)是用于臨床基因組診斷的先鋒,，一些突變采用免疫組織化學(xué)診斷的方式根本無法實(shí)現(xiàn),，例如診斷BRAF (V600E)、 EGFR (L858R),、EGFR突變中19號(hào)外顯子的刪除和ALK突變等,。
除了癌癥治療以外，多種醫(yī)學(xué)治療皆會(huì)從基因組分析中獲益,。例如早在2010年,，威斯康辛醫(yī)學(xué)院就通過全基因測(cè)序?qū)雰旱幕蛐揎棧晒χ斡艘幻蛲蛔儍和?。從此之后,，許多兒童醫(yī)院紛紛效仿，通過全基因組測(cè)序測(cè)定新生兒突變,。
由于精準(zhǔn)醫(yī)療項(xiàng)目的實(shí)施,，各個(gè)機(jī)構(gòu)及公司對(duì)收集用戶基因組信息的熱情達(dá)歷史性新高度。由于基因信息的多重表達(dá)性，該計(jì)劃或?qū)⒅π难芗膊『吞悄虿〉某梢蛲诰?。已?jīng)有研究證明,，個(gè)人的微生物組與包括肥胖等人體多種疾病息息相關(guān)，基于基因組信息的多重分析將會(huì)對(duì)糞便移植在內(nèi)的一些新型療法產(chǎn)生作用,。
NGS技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的未來探索
基因是開啟生命殿堂的鑰匙,，但并不是獨(dú)有的鑰匙，也不是個(gè)體化醫(yī)療和預(yù)見性用藥的獨(dú)家武器,。
除了醫(yī)療保健部門,，一些健康人壽保險(xiǎn)公司甚至更加關(guān)心基因檢測(cè)的應(yīng)用，他們甚至通過基于客戶的基因分析數(shù)據(jù)來決定投保人的保費(fèi),。在基于“認(rèn)知醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”的治療系統(tǒng)尚未建立之前,，保險(xiǎn)公司還不能建立合適的補(bǔ)償措施和風(fēng)控機(jī)制。
綜上所述,，大部分人還無法看清NGS技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的作用和地位,，有人認(rèn)為處在爆發(fā)點(diǎn)的前夜，也有人認(rèn)為它正處在風(fēng)口上,。無論如何,，筆者可以肯定的是，隨著基因組數(shù)據(jù)的累積,，人類能夠增加對(duì)多種疾病的深層次認(rèn)知,。
