Nature：盡早使用大 Panel 檢測(cè)以期更好的臨床獲益
NGS 技術(shù)助力腫瘤患者精準(zhǔn)用藥
腫瘤 NGS 檢測(cè)的未來(lái)發(fā)展方向一定是從小 Panel 到大 Panel,，臨床藥效的分子標(biāo)記物將不再局限于單基因,、單位點(diǎn),，包含更多基因和位點(diǎn)的 NGS 大 Panel 將是未來(lái)分子檢測(cè)項(xiàng)目的發(fā)展趨勢(shì)。NGS 大 Panel 普遍具備以下特點(diǎn)：覆蓋的癌種類型廣,，涵蓋的相關(guān)基因及其變異形式多，提供的臨床診治建議及其功效提示全。
OncoDiTM 是凡迪基因于 2019 年正式推出的泛癌種基因檢測(cè)項(xiàng)目：包含 OncoDiTM160 和 OncoDiTM375 兩款 Panel。其中 OncoDiTM375 大 Panel 采用高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè) 375 個(gè)基因的 DNA 序列變異,，涉及 3318 個(gè)區(qū)段，包含 1372 個(gè)單堿基變異 / 短片段插入和缺失,，342 個(gè)外顯子,，23 個(gè)融合熱區(qū)以及 10 個(gè)全基因區(qū)域。此外,，OncoDiTM375 大 Panel 測(cè)序范圍還包括 NCCN 指南推薦的 7 個(gè)重要融合基因全基因區(qū)域，檢測(cè)結(jié)果包含覆蓋范圍內(nèi)的所有突變類型（點(diǎn)突變,、插入缺失突變,、拷貝數(shù)變異以及融合突變），從而有機(jī)結(jié)合常見(jiàn)和罕見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變,，同時(shí)提供錯(cuò)配修復(fù)（MMR)相關(guān)基因狀態(tài)和腫瘤突變負(fù)荷（TMB）等信息,，最大化臨床獲益。
具有以下幾個(gè)產(chǎn)品特點(diǎn)：
一,、以藥物為中心的產(chǎn)品設(shè)計(jì)
OncoDiTM375 產(chǎn)品以腫瘤精準(zhǔn)用藥為核心設(shè)計(jì),，以藥物可及性為目的，涵蓋全部癌種的用藥信息包括 82 種靶向藥（已納入中國(guó)醫(yī)保的 39 種,，獲得 NMPA 批準(zhǔn)的 9 種和獲得 FDA 批準(zhǔn)的 34 種）及 39 種化療藥（已納入中國(guó)醫(yī)保的 37 種和獲得 FDA 批準(zhǔn)的 2 種）覆蓋了市場(chǎng)上 98% 的靶向和化療藥物,，真正讓患者有藥可及。
二,、2.5Mb 超大靶區(qū)覆蓋
OncoDiTM375 產(chǎn)品覆蓋 2.5Mb 的靶區(qū)范圍,，遠(yuǎn)高于行業(yè)同類產(chǎn)品。其中對(duì)基因融合區(qū)域?qū)ｉT(mén)設(shè)計(jì)捕獲探針,，重點(diǎn)覆蓋共 25 個(gè)融合基因,，其中包括 7 個(gè)關(guān)鍵融合基因（ALK/ROS1/MET/RET/NTRK1/NTRK2/NTRK3）的全基因區(qū)和 18 個(gè)其他常見(jiàn)融合基因的熱點(diǎn)區(qū)域，可以一次性檢測(cè)常見(jiàn)及罕見(jiàn)融合伴侶,，提高了融合基因的檢出率,。
三、兼容液體活檢單分子序列標(biāo)簽技術(shù)（UMI）技術(shù)
OncoDiTM 采用雙端雙鏈分子標(biāo)簽技術(shù),，結(jié)合凡迪自有的 40 萬(wàn)例樣本降噪基線數(shù)據(jù)庫(kù)可以極大程度降低外周血中低頻噪音干擾,，提高了檢出靈敏度和特異性。
四,、超大測(cè)序數(shù)據(jù)量
OncoDiTM 產(chǎn)品一直采用超大測(cè)序數(shù)據(jù)量,，為檢測(cè)準(zhǔn)確性提供有力的支撐與保障,。
五、TMB 評(píng)估
OncoDiTM375 大 Panel 包含 375 個(gè)基因,，2.5Mb 的靶區(qū),，可以精準(zhǔn)預(yù)測(cè) TMB。
凡迪基因 秉持 “以客戶健康為中心”的企業(yè)精神,，每一天,，我們都在盡我們所能，追蹤全球癌癥治療進(jìn)展,，為每一位接受檢測(cè)服務(wù)的中國(guó)患者以及醫(yī)生推薦精準(zhǔn)的癌癥個(gè)性化用藥解決方案,，讓中國(guó)患 者沒(méi)有難治的癌癥！
腫瘤是一類具有很大異質(zhì)性的疾病,，很少由單一的基因驅(qū)動(dòng),，通常合并有多種突變豐度不同的驅(qū)動(dòng)基因。I-PREDICT 研究采用大 Panel 對(duì)經(jīng)治,、難治性晚期腫瘤患者進(jìn)行分子檢測(cè),，并進(jìn)行個(gè)體化的聯(lián)合治療。研究中 88% 的患者根據(jù)分子突變譜接受了個(gè)體化,，≥1 個(gè)分子匹配治療,，可見(jiàn)聯(lián)合治療增加了個(gè)體化治療人群，可以使更多的患者獲益,。
研究證實(shí)在臨床實(shí)踐中,，基于大 Panel 分析所得的分子信息對(duì)晚期難治性腫瘤患者進(jìn)行個(gè)體化聯(lián)合治療方案是可行的，為未來(lái)的腫瘤治療提供了一個(gè)新的思路和方向,，也提示我們應(yīng)該盡早的使用大 Panel 檢測(cè),，并綜合分子檢測(cè)結(jié)果，嘗試個(gè)體化的聯(lián)合治療模式,，應(yīng)對(duì)腫瘤的復(fù)雜性和異質(zhì)性,，以期取得更好的臨床獲益。
腫瘤是一類非常復(fù)雜,，具有廣泛異質(zhì)性的疾病,。既往根據(jù)單一驅(qū)動(dòng)基因突變匹配單一分子靶向治療的模式，很容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)耐藥,，而根據(jù)每個(gè)患者的分子突變譜進(jìn)行個(gè)體化的聯(lián)合治療可能是未來(lái)的方向,。
近日，Nature Medicine 上發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī) I -PREDICT 研究,，該研究探索了根據(jù)多基因檢測(cè)結(jié)果為晚期癌癥患者制定個(gè)體化聯(lián)合治療方案的可行性,。
I-PREDICT 研究是一項(xiàng)在兩個(gè)中心（加州大學(xué)圣地亞哥分校摩爾斯癌癥中心和南達(dá)科他州 Sioux Falls 蘇福爾斯大學(xué) Avera 癌癥研究所）開(kāi)展的前瞻性導(dǎo)航試驗(yàn)，旨在評(píng)估根據(jù)晚期惡性腫瘤患者分子譜,，及時(shí)推薦個(gè)體化聯(lián)合治療的可行性,。
研究對(duì)所有符合條件且簽署知情同意的患者均進(jìn)行二代測(cè)序,。此外，還盡可能的進(jìn)行 PD-L1 的檢測(cè),、分析 MSI,、TMB 結(jié)果?；谏鲜龌驒z測(cè)信息,，為患者匹配個(gè)性化的聯(lián)合治療。
研究中共 149 例經(jīng)治,、難治性晚期腫瘤患者參加了 I -PREDICT 研究,，其中 83 例（56%）患者可進(jìn)行分析。
在這 83 例接受治療的患者中,，73 例（88%）患者根據(jù)分子突變譜接受了個(gè)體化治療：73 例患者中 67 例（91.8%）患者接受了分子靶向治療,，14 例（19.1%）患者根據(jù) PD-L1 陽(yáng)性、高 / 中等 TMB,、MSI-H,、CD274（PD-L1）擴(kuò)增或攜帶≥8 個(gè)基因變異（PD-L1 表達(dá)狀態(tài)、TMB 和 MSI 狀態(tài)未知）接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（單藥或聯(lián)合其他藥物）治療,；4 例（5.5%）患者基于激素受體陽(yáng)性表達(dá)接受激素治療聯(lián)合靶向治療,。
研究通過(guò)“匹配分?jǐn)?shù)”系統(tǒng)對(duì)所有患者進(jìn)行分層（“匹配分?jǐn)?shù)”系統(tǒng)：與后續(xù)用藥相匹配的分子變異總數(shù),，除以基因異?？倲?shù)），將匹配分?jǐn)?shù)>50% 的患者定義為高匹配患者（N=28）,，匹配分?jǐn)?shù)≤50% 者定義為低匹配患者（N=55）,，未匹配靶向治療的患者定義為匹配分?jǐn)?shù) =0%（N=10）。高匹配患者接受的治療方案中,，藥物種類中位數(shù)為 2 種（范圍 1～5 種）,；低匹配患者接受的治療方案中藥物種類中位數(shù)也是 2 種（范圍 1～4 種）。
圖 1.（a）接受至少一種匹配藥物治療的 73 例患者在特定靶點(diǎn)或通路中可干預(yù)變異百分比,；
（b）28 例匹配分?jǐn)?shù)為>50% 的患者在特定靶點(diǎn)或通路中可干預(yù)變異百分比
所有患者隨訪直至疾病進(jìn)展或治療不可耐受或死亡,。中位隨訪時(shí)間為 10.8 個(gè)月?？傮w而言,，可評(píng)估療效的患者中，30% 取得了疾病控制：包括疾病穩(wěn)定≥6 個(gè)月（N=4）,、完全緩解（N=1）,、部分緩解（N=16）。
研究中患者的匹配率高達(dá) 49%（79/149）,，遠(yuǎn)超過(guò)其他已知的精準(zhǔn)治療研究,。
研究者認(rèn)為研究使用癌癥相關(guān)的大 Panel 高通量平行測(cè)序?qū)颊哌M(jìn)行分子檢測(cè),，同時(shí)盡可能的進(jìn)行 TMB、MSI 狀態(tài),、PD-L1 表達(dá)和 ctDNA 檢測(cè),，一次性獲得腫瘤患者的分子全景信息是得到高匹配率的關(guān)鍵原因之一。
參考文獻(xiàn)
ason K. Sicklick, Shumei Kato, Ryosuke Okamura, et al. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy: the I-PREDICT study. Nat Med. 2019,(2019-04-22)[2019-05-06].
